Pharmacological
evidence for the induction of yawning resulting from
agonist activation of the D3 receptor
Rationale identification of behaviors specifically
mediated by the dopamine D2 and D3 receptors would allow
for the determination of in vivo receptor selectivity and
aide the development of novel therapeutics for
dopamine-related diseases.
Dopamine D2 and D3 receptors are both members of the
D2-like family of dopamine receptors, which are known to
possess a high degree of sequence homology and a
partially overlapping pattern of distribution in the
brain. These high levels of expression within the limbic
brain regions have led many to hypothesize that the D2
and D3 receptors are of particular interest as
pharmacologic targets for the treatment of a variety of
movement and psychiatric disorders including Parkinson's
disease, restless leg syndrome, depression, and
schizophrenia sand a variety of aspects of drug abuse.
Due in part to the lack of highly selective agonists and
antagonists, the receptor(s) mediating either the
therapeutic or mechanistic effects are yet to be fully
elucidated.
The identification of agonists and antagonists
highly selective for the D2 and/or D3 receptors has been
complicated by a lack of well-characterized behavioral
effects specifically mediated by either the D2 or D3
receptor. While D2/D3 agonists have been shown to
modulate body temperature, locomotor activity, and
certain neuroendocrine responses in addition to other
behavioral measures, few of these effects have been fully
characterized and well-validated.
There is strong pharmacological and genetic evidence
in support of subtype selective in vivo effects for the
induction of hypothermia resulting from D2 receptor
activation, and significant
pharmacological evidence for the induction of yawning
resulting from agonist activation of the D3
receptor. The first indication that D2/D3
agonist-induced hypothermia was mediated by the D2
receptor, not D3, was the finding that D3
receptor-deficient mice displayed a normal hypothermic
response to D2/D3 agonists, while the effect was
completely absent in D2 receptor-deficient mice.
Recently,
a specific role for the D3 receptor in the induction of
yawning behavior has also been demonstrated. A series
of D3-preferring agonists induced dose-dependent
increases in yawning behavior over low doses with
inhibition of yawning occurring at higher doses resulting
in a characteristic inverted U-shaped dose-response
curve. Several D3-preferring antagonists were also
shown to selectively inhibit the induction of yawning
behavior, while the D2-preferring antagonist, L-741,626,
produced a selective rightward and upward shift in the
descending limb of the dose&endash;response curve for
D2/D3 agonistinduced yawning (Collins
et al. 2005).
Preuves
pharmacologiques de l'induction des bâillements par
stimulation des récepteurs D3 à la
dopamine
L'identification de comportements
caractéristiques, spécifiquement induits
par un type précis de récepteurs à
la dopamine, aiderait à l'étude, in-vivo,
de la sélectivité de nouvelles
thérapeutiques destinées à traiter
des maladies liées à un dysfonctionnement
dopaminergique.
Les récepteurs D2 et D3 à la dopamine
appartiennent tous deux à la famille des
récepteurs D2-like, caractérisés par
un un haut degré d'homologie structurale et de
patterns de distribution cérébrale
partiellement imbriqués. Ils s'expriment
préférentiellement dans le système
limbique ce qui en font des candidats
privilégiés comme cibles
thérapeutiques pour de multiples pathologies
telles la maladie de Parkinson, le syndrome des jambes
sans repos, la dépression, la schizophrénie
et diverses formes d'addictions. Le manque de
sélectivité des agonistes et des
antagonistes actuels fait qu'il reste à
préciser le type de récepteurs
médiant un effet thérapeutique ou
comportemental précis.
L'identification d'agonistes ou antagonistes
hypersélectifs D2/D3 a été rendue
complexe par l'absence d'identification d'effets
comportementaux spécifiques de chacun de ces
récepteurs. On sait que les récepteurs
D2/D3 interviennent comme modulateurs de la
régulation de la température corporelle, de
l'activité locomotrice, et d'effets
neuro-endocrines mais le détail précis et
spécifique de ces effets n'est pas actuellement
complètement caractérisé et
validé.
Il existe un niveau de preuve élevé,
tant d'un point de vue pharmacologique que
génétique, que la stimulation des
récepteurs D2 induit une hypothermie, alors que
la stimulation des
récepteurs D3 induit des
bâillements. En effet, les souris
déficientes en récepteur D3 manifestent une
sensibilité normale à l'induction de
l'hypothermie par les agonistes D2/D3, alors que cet
effet est complètement absent chez les souris
déficientes en récepteur D2.
Il a été démontré,
récemment,
un rôle spécifique des récepteurs D3
dans l'induction des bâillements. Une
série d'agonistes spécifiques D3 a
été testée, indiquant un effet dose
dépendant avec une courbe effet/dose en cloche
inversée, c'est à dire que les
bâillements sont induits à faibles doses et
disparaissent à fortes doses. Différents
antagonistes spécifiques anti-D3 ont montré
qu'ils bloquaient les bâillements induits, tandis
que l'antagoniste spécifique L-741,626 provoquait
une brutale inversion de la courbe effet-dose des
bâillements induits par les agonistes D2-D3
(Collins et
al. 2005).
Based on studies in the rat,
Sokoloff et al. have made the valuable suggestion that
the D3 receptor is a particularly important target for
antipsychotics in the mesolimbic DA system. These study
in the human demonstrates that the distribution of D3
receptors and D3 mRNA-bearing neurons is consistent with
relative segregation of the D3 subtype to the limbic
striatum as well as it primary and secondary targets and
many sources of its afferents.
Une campagne d'alerte sur les risques
liés à la somnolence au
volant
La somnolence au volant a été, durant
l'été dernier, le cheval de bataille de la
sécurité routière, avec la diffusion
d'une campagne de prévention sur les radios.
L'endormissement au volant est responsable de quelque 30%
des accidents mortels sur autoroute, d'après
l'Association des sociétés
françaises d'autoroute.
« Trop d'accidents commencent par un
bâillement. On ne peut pas lutter contre la
somnolence au volant. Un seul remède :
s'arrêter », disaient les spots de la
Sécurité routière.
Pierre Philip (somnologue CHU de Bordeaux ): «La
conduite automobile, comme la plupart des
activités humaines, est affectée par la
somnolence et dans une société qui tend
à fonctionner 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7,
il existe un risque croissant »
"Any reader wishing for an
exhaustive survey of neuroscience as it relates to the
question of embodiment could not wish for a better guide
than Gallagher. He is a philosopher who both knows and
practises the relevant science, and his syntheses of the
data are convincing because they never stray too far from
their empirical base. .
This is a hugely well-informed and
clearly reasoned intervention that will benefit both
research and theory in the field."
How the Body Shapes the Mind is an interdisciplinary
work that addresses philosophical questions by appealing
to evidence found in experimental psychology,
neuroscience, studies of pathologies, and developmental
psychology.
There is a growing consensus across these disciplines
that the contribution of embodiment to cognition is
inescapable. Because this insight has been developed
across a variety of disciplines, however, there is still
a need to develop a common vocabulary that is capable of
integrating discussions of brain mechanisms in
neuroscience, behavioural expressions in psychology,
design concerns in artificial intelligence and robotics,
and debates about embodied experience in the
phenomenology and philosophy of mind. Shaun Gallagher's
book aims to contribute to the formulation of that common
vocabulary and to develop a conceptual framework that
will avoid both the overly reductionistic approaches that
explain everything in terms of bottom-up neuronal
mechanisms, and inflationistic approaches that explain
everything in terms of Cartesian, top-down cognitive
states.
Gallagher pursues two basic sets of questions. The
first set consists of questions about the phenomenal
aspects of the structure of experience, and specifically
the relatively regular and constant features that we find
in the content of our experience. If throughout conscious
experience there is a constant reference to one's own
body, even if this is a recessive or marginal awareness,
then that reference constitutes a structural feature of
the phenomenal field of consciousness, part of a
framework that is likely to determine or influence all
other aspects of experience. The second set of questions
concerns aspects of the structure of experience that are
more hidden, those that may be more difficult to get at
because they happen before we know it . They do not
normally enter into the content of experience in an
explicit way, and are often inaccessible to reflective
consciousness. To what extent, and in what ways, are
consciousness and cognitive processes, which include
experiences related to perception, memory, imagination,
belief, judgement, and so forth, shaped or structured by
the fact that they are embodied in this way?
Comment le corps conditionne l'esprit est un travail
interdisciplinaire posant des questions philosophiques en
faisant appel à la psychologie
expérimentale, la neurologie, l'étude des
neuro-pathologies, et à la psychologie
développementale.
Il existe un consensus croissant entre ces diverses
disciplines intriquées, permettant un
enrichissement mutuel et complémentaire
indéniable. Cependant, il y a toujours un besoin
de développer un vocabulaire commun capable
d'intégrer des mécanismes
neurophysiologiques en neurologie, les expressions
comportementales en psychologie, et ces conceptions
doivent être confrontées à ce
qu'apportent l'intelligence artificielle et la
robotique.
Le livre de Shaun Gallagher vise à contribuer
à la formulation de ce vocabulaire commun et
à développer un cadre conceptuel qui
évitera les approches excessivement
réductionistes qui expliquent tout en termes de
mécanismes neuronaux ascendants, et les approches
globalisantes qui expliquent tout en termes
d'états cognitifs cartésiens cortex -
fonctions corporelles.
Gallagher poursuit une intégration de la
phénoménologie à la philosophie
d'esprit. Dans quelle mesure, et par quelles voies, la
conscience et les processus cognitifs, incluant des
expériences perceptives et mémorielles
structurent et incoporent l'imagination, les croyances,
le jugement, et ainsi de suite ?
Notre corps nous est difficile en ce sens que,
dès qu'il ne reçoit pas d'ordres, il prend
le commandement; mais en revanche il est ainsi fait qu'il
ne peut être disposé de deux manières
en même temps; il faut qu'une main soit ouverte ou
fermée. Si vous ouvrez la main, vous laissez
échapper toutes les pensées irritantes que
vous teniez dans votre poing fermé. Et si vous
haussez seulement les épaules, il faut que les
soucis s'envolent, que vous serriez dans la cage
thoracique.
C'est de la même manière que vous ne
pouvez à la fois avaler et tousser, et c'est ainsi
que j'explique la vertu des pastilles. Pareillement vous
vous guérirez du hoquet si vous arrivez à
bâiller. Mais comment bâiller?
On y arrive très bien en mimant d'abord la chose,
par étirements et bâillements
simulés; l'animal caché, le même qui
vous donne le hoquet sans votre permission, sera mis
ainsi dans la position de bâiller, et il
bâillera. Puissant remède contre le
hoquet, contre la toux et contre le souci. Mais où
et le médecin qui ordonnera de
bâiller tous les quarts d'heure?
Le bâillement, placé par les
physiologistes au nombre des phénomènes
inspiratoires, ne me paraît pas avoir
été suffisamment étudié. On
le considère généralement comme une
longue inspiration nécessitée par le
ralentissement de la circulation au moment du
réveil, aux approches du sommeil et dans les
passions tristes, comme l'ennui, etc.
Mais, si l'on examine avec attention le
bâillement, on reconnaîtra que souvent
il se compose de plusieurs inspirations et expirations;
que d'autres fois il arrive après l'inspiration,
par conséquent lors de l'expiration; qu'enfin,
dans certains cas plus rares, on bâille sans
inspirer ni expirer; ce qui m'a fait fortement
présumer que la bâillement consiste
principalement dans la pandiculation des muscles
masséters temporaux ptérryoïdiens, et
dans la contraction prolongée des muscles
sous-maxillaires.
Je ne prétends point exclure
entièrement le but donné au
bâillement par les physiologistes; mais je
pense qu'il doit être regardé comme
accessoire. Une autre raison me fait persister dans cette
idée: c'est que le bâillement est
presque toujours accompagné de la
pandiculation des autres muscles du corps, et que
des muscles aussi importants que les masséters et
les ptérryoïdiens doivent
nécessairement participer au bien-être
résultant de cet état d'allongement.
N'observe-t-on pas d'ailleurs pour les muscles de la
mâchoire les deux espèces de
pandiculation des muscles du tronc et des membres?
Dans l'une, et c'est la plus fréquente, on
étend les membres, on renverse le tronc en
arrière, les fléchisseurs sont
allongés, les extenseurs contractés; dans
l'autre, le contraire arrive, c'est à dire, que le
tronc et les membres sont dans la plus grand degré
de flexion possible: alors les extenseurs sont
allongés, les fléchisseurs fortement
contractés.
On retrouve ces deux espèces de
pandiculation dans les muscles de la
mâchoire inférieure, quand le
bâillement ordinaire a lieu: les
élévateurs sont allongés, les
abaisseurs en contraction; dans un état
particulier, et qui n'a pas encore été
décrit, les muscles élévateurs,
ainsi que tous les muscles de la face, entrent dans une
violente contraction, et l'on éprouve alors une
sensation parfaitement analogue à celle ressentie
dans le bâillement.