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PVN are responsible
for the initiation of yawning behavior by DA agonists
specifically
across dopamine D3 receptors
The motor system is only avaible external output
channel of the brain, as formulated by Charles
Sherrington " to move things is all mankind can
do...whether whispering, or felling a forest" (1906). The
vertebrate motor system is equipped with a number of
neuronal networks that underlie different patterns of
behavior such grasping, going or yawning. It is
now possible to link the role of certain gene or
molecules (as dopamine) to motor behavior in this
system.
Evidence points to the existence of multiple classes
of dopamine (DA) receptor in mammalian brain which can be
distinguished by their pharmacological specificities and
localizations, and by the actions they mediate.
Indeed, nerve cells in many parts of the brain
communicate using the neurotransmitter dopamine, and
dopaminedependent neuronal pathways are thought to be
defective in several brain disorders, including
Parkinson's disease, schizophrenia and drug addiction.
Much of the diversity in dopamine's effects can be
explained by the fact that it works through five
different types of receptor molecule. Of these, the D1
and D2 receptors are the most common and have been
investigated most thoroughly, but the D3 receptor,
too, has received much attention since its discovery just
over a decade ago.
A specific role for the dopamine D3 receptor in
behavior has yet to be elucidated. Collins et al. now
report that dopamine D2/D3 agonists elicit dose-dependent
yawning behavior in rats, resulting in an inverted
U-shaped dose-response curve. A series of experiments was
directed toward the hypothesis that
the induction of
yawning is a D3 receptor mediated effect,
while the inhibition of the yawning observed at higher
doses is due to competing D2 receptor activity.
Collins et al. compared several dopaminergic agonists
with a range of in vitro D3 selectivity, including;
PD-128,907, PD-128,908, quinelorane, pramipexole,
7-OH-DPAT, quinpirole, bromocriptine, and apomorphine
with respect to their ability to induce yawning in
rats. A series of D2/D3 antagonists differing in
selectivity for D3 over D2 receptors were evaluated for
their ability to alter the effects of the dopamine
agonists.
The antagonists L-741, 626, haloperidol, nafadotride,
U99194, SB-277011A, and PG01037 were used to determine
effects on dose-response curves for D2/D3
agonist-induced yawning. In addition, the potential
contribution of cholinergic and/or serotonergic
mechanisms to the yawning response was investigated using
a series of pharmacological tools including scopolamine,
mianserin, and the D3-preferring antagonists:
nafadotride, U99194, SB-277011A, and PG01037 to
differentially modulate yawning induced by the
PD-128,907, physostigmine, and TFMPP.
Dopamine transmission in the PVN for triggering a
yawn.
The results of these experiments provide
convergent evidence that dopamine D2/D3 agonist-induced
yawning is a D3 agonist mediated behavior, with
subsequent inhibition of yawning being driven by
competing D2 agonist activity.
Thus,
dopamine agonist-induced yawning may represent an in vivo
method for selectively identifying D3 and D2
receptor-mediated
activities.
D3 receptors are expressed at somatodendritic and
terminal levels of both dopaminergic and nondopaminergic
cells within the mesolimbic dopamine system. The highest
levels of D3 receptors were measured in the islands of
Calleja, nucleus accumbens, ventral pallidum, substantia
nigra, hypothalamus and lobules 9 and 10 of the
cerebellum.
The paraventricular
nucleus of the hypothalamus (PVN) is considered a
sort of integration centre between the central and the
peripheral autonomous nervous system and is involved in
the control of numerous functions, including yawning and
sexual behaviour.
Greg Collins agrees that the PVN
seems to play a master role for the induction of yawning
behavior, and while they have not done studies aimed at
localizing the population of D3 receptors that are
responsible for the induction of yawning behavior,
studies have been done to look at the population of DA
receptors responsible for this behavior. Melis
et al. found that apomorphine, quinpirole, and 3-PPP,
injected directly into the PVN were able to elicit
yawning behavior in rats, while injections into other
brain regions were ineffective.
A schematic representation, from Argiolas A &
Melis MR. Physiiology & Behavior
2004; 83; 309-317
Le noyau
paraventriculaire de l'hypothalamus est responsable du
déclenchement du bâillement par action des
agonistes dopaminergiques au niveau des récepteurs
D3 à la dopamine
La motricité est la seule
extériorisation de l'activité
cérébrale comme l'a formulé
Charles Sherrington en
1906: "Manipuler les choses est la seule activité
que l'Homme peut exécuter... alors qu'il peut
susurrer ou en percevoir une multitude". Un grand nombre
de système neuronaux différents permettent
une variété de comportements tels marcher,
saisir ou bâiller. Il est maintenant possible de
rattacher le rôle de certains gênes ou de
certaines molécules (dopamine) à ces
comportements moteurs.
Il est certain maintenant qu'il existe, chez les
mammifères, plusieurs récepteurs
différents à la dopamine répartis de
façons différentes dans le cerveau. Ils se
distinguent par des spécificités
pharmacologiques et les actions ou comportements qu'ils
médient.
En effet, la dopamine est un neuromédiateur
intervenant dans de multiples circuits neuronaux.
Différentes pathologies, telles la maladie de
Parkinson, la schizophrénie et la toxicomanie
peuvent révèler des désordres
d'activités au niveau des neurones et des
récepteurs à la dopamine. Cette
diversité d'action s'expliquent par la
connaissance actuelle de 5 récepteurs
différents D1 à D5. D1 et D2 ont
été les plus étudiés. D3 est
connu depuis plus d'une décennie.
Un rôle comportemental spécifique est
maintenant reconnu au récepteur D3. Collins
et al. ont mis en évidence que les agonistes
D2/D3 déclenchent le bâillement de
façon dose dépendante, ce qu'on peut
schématiser en une courbe en cloche
inversée. Une série d'expériences
ont été menées pour valider
l'hypothèse que le bâillement est un
comportement médié spécifiquement
par la dopamine au niveau des récepteurs D3. La
disparition des bâillements induits lors de
l'augmentation des doses d'agonistes est secondaire
à une activité compétitive au niveau
des récepteurs D2.
Collins et al. ont comparé différents
agonistes dopaminergiques dont la
sélectivité est différente in vitro:
PD-128,907, PD-128,908, quinelorane, pramipexole,
7-OH-DPAT, quinpirole, bromocriptine et apomorphine, en
fonction de leur faculté à
déclencher des bâillements chez le rat.
Des antagonistes L-741, 626, haloperidol,
nafadotride, U99194, SB-277011A et PG01037 furent
utilisés pour évaluer les effets sur la
courbe doses/effets des bâillements induits par les
agonistes D2/D3. En complément, la part revenant
aux stimulations cholinergiques et
sérotoninergiqes fut appréciée en
incluant des protocoles pharmacologiques avec
scopolamine, miansérine et les antagonistes les
plus électifs des récepteurs D3:
nafadotride, U99194, SB-277011A, and PG01037 afin
d'apprécier la modulation revenant à la
physostigmine et le TFMPP lors de l'action de l'agoniste
D3 (PD-128,907).
Les résultats de ce travail montre
clairement que l'action des agonistes dopaminergiques
D2/D3 détermine les bâillements par action
sur les récepteurs D3 alors que les
récepteurs D2 exercent une inhibition
compétitive inhibitrice.
Schema from Canales & Iversen
Synapse 2000; 36; 297-306
Il
apparaît donc que le bâillement est un
comportement permettant d'identifier électivement
l'activité des récepteurs D3 de la
dopamine.
Les récepteurs D3 s'expriment au niveau de
neurones du système dopaminergique
mésolimbique. Leur densité est maximale au
niveau du noyau accubens, du pallidum ventral, de la
substance noire, et de l'hypothalamus, ainsi qu'au niveau
des lobules 9 et 10 du cervelet.
Le noyau
paraventriculaire dd l'hypothalamus (PVN) peut
être considéré comme un structure
intégratice entre les fonctions centrales
(homéostasie) et et périphériques du
système nerveux végétatif. Il est
impliqué dans de nombreux comportements comme la
sexualité et le bâillement.
Greg Collins n'a pas étudié la
localisation des neurones à récepteurs D3
inducteur du bâillement mais situe ceux-ci au
niveau du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus.
Melis et al. avaient
montré que l'injection des agonistes
dopaminergiques (apomorphine, quinpirole, and 3-PPP)
directement dans le PVN
déclenchaient des bâillements, alors que des
injections dans d'autres structures
cérébrales étaient inefficaces.
Ainsi le fait que les neurones à
récepteurs D3 s'expriment largement dans le
PVN,
permet d'inférer qu'ils sont les responsables du
déclenchement des bâillements.
Le récepteur D3 de la dopamine: une nouvelle
cible thérapeutique
Les recepteurs de la dopamine comme cibles d'action
des neuroleptiques
Pierre Sokoloff
Unité de Neurobiologie et
Pharmacologie Moleculaire (INSERM U.573), Centre Paul
Broca, 75014 Paris
Les neuroleptiques, littéralement
médicaments qui «affaiblissent les
nerfs» ont plus de cinquante ans. La
commercialisation du premier d'entre eux la
chlorpromazine ou Largactil remonte à 1952. Comme
la sémantique n'est jamais neutre, ces
médicaments sont auréolés d'une
réputation sulfureuse de puissance et de
mystère. Au cortège de la folie, et des
peurs qu'elle induit, s'est longtemps ajoutée une
ignorance: celle du mode d'action des neuroleptiques.
Aujourd'hui, nous y voyons un peu plus clair.
L'avènement des neurolpetiques en psychiatrie
a été dû, si ce n'est au hasard, au
moins au talent d'observateur de quelques cliniciens et
la classification de ces molécules fut d'abord
chimique, puis clinique. Ils représentaient un
progrès considérable, au sens où ils
rendaient la psyché pharmacologiquement traitable
et modifiant radicalement le pronostic social des
maladies psychotiques. Bientôt les psychotropes se
trouvèrent rangés en deux classes
opposées: les neuroleptiques antidopaminergiques,
qui sont antimaniaques et antipsychotiques, et les
antidépresseurs actifs sur l'humeur
dépressive et dont l'action était
supposée liée à une augmentation de
l'activité des monoamines (inhibition du
catabolisme ou inhibition de la recapture).
Pendant longtemps, il fut ainsi communément
admis, pour expliquer l'action dopaminerglque, que les
structures cérébrales comprenaient deux
types de récepteurs à la dopamine : D1 et
D2, le récepteur D1 stimulant
l'adénylcyclase, le récepteur D2
étant non lié à
l'adénylcyclase. L'actvlté neuroleptique
était surtout, mais non exclusivement
rattachée à la notion d'un blocage du
récepteur D2. Cette activité était
localisée au striatum, expliquant les effets extra
pyramidaux, le système tubéro-Infundibuaire
expliquant les effets endocriniens, les systèmes
mésolimbiques et mésocorticaux les effets
psychiques et antipsychotiques. Mais l'arrivée de
nouveaux composés les neuroleptiques atypiques
comme les benzamides substitués dogmatil et solian
) devait rendre nécessaire un schéma moins
manichéen. En effet, ces molécules ont
cliniquement une double facette avec une effet activateur
à faibles doses et un effet sédatif proche
des neuroleptiques habituels à fortes doses. Cette
dualité ne permet pas de les qualifier uniquement
de bloqueurs des sytèmes dopamlneiques
centraux.
L'hypothèse, faite dans les années 80,
de l'existence d'autres récepteurs dopaminergiques
a été confirmée ar la mise en
évidence récente d'un récepteur
supplémentaire dénommé D3, d'abord
chez le rat par clonage, puis chez 'homme. Il semble que
ce nouveau récepteur diffère des
récepteurs D1 et D2 par diverses
caractéristiques (séquence, système
de transduction du signal, pharmacologie et
localisation). Les récepteurs D2 sont
présents dans la majorité les tissus
dopaminergiques, dont l'hypophyse.
Les
récepteurs D3 ne sont présents que dans
certaines structures limbiques et hypothalamiques. Leur
localisation, au niveau des structures limbiques, qui
joueraient un rôle dans la motivation, l'humeur,
les émotions et dans l'étiologie de
certaines maladies mentales, mène à penser
que les récepteurs D3 seraient un lieu d'action
prlvlilégié pour les neuroleptiques.
Ces récepteurs D3 ne seraient pas
présents dans l'hypophyse. Les antagonistes
(neuroleptiques) ont des différences importantes
en termes d'affinité vis à vis des
écepteurs D2 et D3. Les neuroleptiques typiques
comme l'halopéridol (haldol) ont une
affinité antagoniste des récepteurs D2 de
dix à vingt fois supérieure à celle
constatée vis vis des récepteurs D3. Par
contre, les neuroleptiques atypiques comme le sulpiride
(dogmatil) montrent une affinité antagoniste des
récepteurs D2 deux à trois fois
supérieure par rapport à celle
constatée vis à vis des récepteurs
D3.
Un tel constat permet de mieux comprendre les
différences dans la fréquence des effets
extra-pyramidaux induits par les neuroleptiques typiques
et atypiques. Les neuroleptiques atypiques en induisent
moins, car ils ont plus d'affinité pour les
récepteurs iimbiques et corticaux que pour les
récepteurs striataux. Les neuroleptiques typiques
à l'inverse, en induisent plus, car ils sont plus
fortement liés aux récepteurs D2 striataux.
D'autres antagonistes agissent sur les récepteurs
D2 mais sans ou avec une très faible
affinité pour les récepteurs D1 ou D3. De
telles molécules pourraient avoir un
intérêt dans le traitement de
l'hyperprolactinémie, par inhibition.
Les agonistes comme l'apomorphine ou la bromocriptine
(parlodel) ont une affinité comparable pour les
deux types de récepteurs. Certains (pergolide) ont
une affinité plus grande pour les
récepteurs D3. D'autres agonistes ont une
forte activité sur les récepteurs D1 et/ou
D2, et une faible activité sur les
récepteurs D3. De telles molécules ont un
intérêt particulier dans le traitement de la
maladie de Parkinson en exerçant une action
favorable sur l'activité dopaminergique des
structures limbiques et corticales, c'est à dire
en évitant les complications psychiatriques.
«The synaptic nervous system
has developped as its distinctive feature a central
organ, a so-called central nervous system; it is through
this that it brings into rapport one with another widely
distant organs of the body, including the various
portions of the diffuse nervous system
itself».
"Sherrington's Silliman Lectures at Yale stand as the
true foundation of modern physiology; it is considered by
Fulton to rank in importance with Harvey's De Motu
Cordis, while Walshe asserts that it holds a position in
physiology similar to Newton's Principia in physics." His
work on the nervous system, especially his experimental
studies on reflex action, has had a profound influence
upon modern physiology.
Un juré américain qui avait
poussé un bâillement sonore pendant
l'audience d'un procès pour meurtre, a
été condamné à une forte
amende par le juge qui présidait ce procès,
a indiqué le Los Angeles Times (21 avril
2005)
Le bâillement du juré qui visiblement
s'ennuyait à mourir, a entraîné une
furieuse réaction du juge Craig Veals qui a
aussitôt condamné l'homme à 1.000
dollars d'amende. "Votre bâillement était
plus que sonore. En fait, c'était
méprisant", a estimé le juge. "Je suis
désolé, mais je m'ennuie vraiment", a
répondu le juré numéro 2.386. "Votre
ennui vient de vous coûter 1.000 dollars", a alors
dit le juge qui a ajouté: "est-ce que vous vous
ennuyez toujours autant maintenant?".
Finalement, le juge a consenti à baisser
l'amende à 100 dollars mais seulement après
que le malheureux juré eut passé deux
heures enfermé dans une salle du tribunal. La loi
californienne permet à un juge de dresser une
amende allant jusqu'à 1.500 dollars à
quiconque ne se conforme pas au règlement du
tribunal.
Depuis quelques semaines, Vittel a mis en
place une campagne d'affichage sur Paris qui montre, en
gros plan, des gens bâiller. La campagne agit en
deux temps, l'un (le teasing) a commencé par juste
montrer des visages bâillant, l'autre (la
révélation) a fini par apposer sur ces
images le logo et le slogan de la marque :
« reVittelisez-vous ».
A noter que ces affiches ont
été recouvertes de graffitis ou
arrachées en peu de temps, comme si voir
bâiller était très mal
toléré par les voyageurs du métro ou
que le sens de cette pub déplaisiait
franchement.
"Il est inutile
d'établir les avantages & la
nécessité des connoissances physiologiques;
la théorie & pratique de l'art de
guérir en dépendent, & pour peu que
l'on soit instruit, on sait que l'on peut établir
l'état contre nature & les moyens d'y
remédier que par la connoissance de l'état
sain"
