Pharmacological
evidence for the induction of yawning resulting
from agonist activation
of
the D3 receptor
The paraventricular nucleus of the
hypothalamus (PVN) is considered a sort of
integration centre between the central and the
peripheral autonomous nervous system and is
involved in the control of numerous functions,
including male yawning and sexual
behaviour.
-parvocellular: medially,
secrete hypothalamic releasing hormones such
CRH; dorsally and ventrically, neurons
project to the medulla ans spinal cor to exert
autonomic control. Some of this neurons secrete
oxytocin and vasopressin, which act as
neuromodulators and are able to trigger yawning
and penile erection.
-magnocellular: two distinct
populations control endocrine function by
secreting oxytocin and vasopressin directly into
the posterior pituitary.
How does behavior influence the
brain?
Although this question is explored less
often than its converse, understanding the
mechanisms through which behavioral encounters
can modify neural structures may reveal general
patterns of social influence on physiology. The
reproductive axis is a primary locus for this
influence, typically suppression of reproductive
maturation or competence of an individual by the
presence of dominant conspecifics
L'injection d'ACTH dans le
liquide céphalorachidien ou directement
dans le cerveau a pour effet d'induire un
syndrome caractérisé par des
étirements et des bâillements
répétés fréquemment.
L'ACTH synthétique a été
injectée dans différentes aires du
liquide céphalorachidien et du cerveau
à travers des canules laissées
à demeure. Les résultats de ces
expériences ont démontré
que les aires entourant le troisième
ventricule sont les plus sensibles à
l'action neurotrope de l'ACTH. Chaque mouvement
d'étirement est accompagné d'un
réveil "behavioral" et EEG. L'injection
d'ACTH dans ces aires produit aussi une
excitation sexuelle.
-Kita
I, Kubota N, Yanagita S, Motoki C
Intracerebroventricular administration of
corticotropin-releasing factor antagonist
attenuates arousal response accompanied by
yawning behavior in rats. Neurosci. Lettre
2008;
-Kita
I, Yoshida Y, Nishino S. An activation of
parvocellular oxytocinergic neurons in the
paraventricular nucleus in oxytocin-induced
yawning and penile erection. Neurosci Res.
2006;54(4):269-275
-Kita I,
Sato-Suzuki et al.Yawning responses induced
by local hypoxia in the paraventricular nucleus
of the rat.Beh Brain Res 2000; 117; 1-2; 119 -
126
-Sato-Suzuki I;
Kita I; Oguri M; Arita H Stereotyped yawning
responses induced by electrical and chemical
stimulation of paraventricular nucleus of the
rat Journal of Neurophysiology, 1998; 80, 5;
2765-2775
-Sato-Suzuki
I, I Kita, YSeki, M Oguri, H Arita Cortical
arousal induced by microinjection of orexins
into the paraventricular nucleus of the rat
Behavioural Brain Research 2002; 128;
169-177
-Seki Y, Y
Nakatani, et al Light induces cortical
activation and yawning in rat Behav Brain Res
2003; 140; 1-2; 65-73
-Seki Y,
Sato-Suzuki I, et al Yawning/cortical
activation induced by microinjection of
histamine into the paraventricular nucleus of
the rat. Behav Brain Res.
2002;134(1-2):75-82.
Yawning
: the role of the paraventricular
nucleus
The
paraventricular nucleus (PVN), a cell group
located bilaterally along the third ventricle,
regulates neuroendocrine and cardiovascular
functions, and modulates sympathetic outflow.
The PVN is the hypothalamic center that adapts
and coordinates hormonal and autonomic responses
to the appropriate behavior. With respect to
day/night rhythms in physiology, it is clear
that the PVN is crucial for transmitting and
integrating hormonal and autonomic information,
resulting in an adequate regulation of
peripheral organs.
Recurrent episodes of yawning and penile
erection can be induced in experimental animals
either by intracerebroventricular (i.c.v.)
injection of adrenocorticotropin (ACTH) and
derived peptides, or by the injection of
nanogram amounts of oxytocin in the PVN, or by
the systemic administration of dopamine (DA)
agonists such as apomorphine.
While the importance of penile erection in
reproduction does not need to be further
stressed, it is pertinent to recall that
yawning is considered to be a mechanism of
arousal. The results, that are presented,
have shown that the paraventricular nucleus of
the hypothalamus (PVN) is an essential brain
area for the regulation of these behaviors.
Bâillements
: le rôle du noyau paraventriculaire de
l'hypothalamus
Le noyau paraventricullaire de
l'hypothalamus (PVN), bordant de chaque
côté le III° ventricule,
régule les fonctions neuro-endocrines et
cardio-vasculaires. Il module les influx
neurovégétatifs en particulier
sympathique. Sous l'influence des alternances
rythmées jour/nuit, le PVN est crucial
pour transmettre et intégrer les
informations hormonales et autonomiques
résultant d'une régulation
adéquate des organes
périphériques.
Des épisodes
répétés de
bâillements et d'érections
péniennes peuvent être induits, de
façon expérimentale chez l'animal,
soit en injectant de l'hormone ACTH en
intra-ventriculaire ou divers neuropeptides dont
l'ocytocine (qq nanogrammes) dans le PVN, ou par
injection systémique d'agonistes
dopaminergiques (apomorphine).
L'érection pénienne est un
élément clé de l'acte
reproducteur qui, représentant un moment
de risque élevé vis à vis
des prédateurs, doit intervenir en
état d'éveil maximal. Les travaux
présentés ici montre le rôle
fondamental joué par le PVN dans
l'élaboration de ces comportements.
neurophysiologie du
bâillement
Major afferent inputs to
the hypothalamo-neurohypophysial system (HNS).
Schematic diagram showing the major afferent
inputs to the oxytocin (OT) and vasopressin (VP)
magnocellular neurons of the HNS. DBB, diagonal
band of Broca; LC, locus coeruleus; MnPO, median
preoptic nucleus; NTS, nucleus of the tractus
solitarius; OB, main and accessory olfactory
bulbs; OVLT, organum vasculosum of the lamina
terminalis; PNZ, perinuclear zones adjacent to
the supraoptic and tuberomammillary nuclei; VLM,
ventrolateral medulla.
PVN are
responsible for the initiation of yawning
behavior by DA agonists
specifically
across dopamine D3 receptors
The motor system is only avaible external
output channel of the brain, as formulated by
Charles
Sherrington " to move things is all mankind
can do...whether whispering, or felling a
forest" (1906). The vertebrate motor system is
equipped with a number of neuronal networks that
underlie different patterns of behavior such
grasping, going or yawning. It is now
possible to link the role of certain gene or
molecules (as dopamine) to motor behavior in
this system.
Evidence points to the existence of multiple
classes of dopamine (DA) receptor in mammalian
brain which can be distinguished by their
pharmacological specificities and localizations,
and by the actions they mediate.
Indeed, nerve cells in many parts of the
brain communicate using the neurotransmitter
dopamine, and dopaminedependent neuronal
pathways are thought to be defective in several
brain disorders, including Parkinson's disease,
schizophrenia and drug addiction. Much of the
diversity in dopamine's effects can be explained
by the fact that it works through five different
types of receptor molecule. Of these, the D1 and
D2 receptors are the most common and have been
investigated most thoroughly, but the D3
receptor, too, has received much attention
since its discovery just over a decade ago.
A specific role for the dopamine D3 receptor
in behavior has yet to be elucidated. Collins et
al. now report that dopamine D2/D3 agonists
elicit dose-dependent yawning behavior in
rats, resulting in an inverted U-shaped
dose-response curve. A series of experiments was
directed toward the hypothesis that
the induction
of yawning is a D3 receptor mediated
effect, while the inhibition of the
yawning observed at higher doses is due to
competing D2 receptor activity.
Collins et al. compared several dopaminergic
agonists with a range of in vitro D3
selectivity, including; PD-128,907, PD-128,908,
quinelorane, pramipexole, 7-OH-DPAT, quinpirole,
bromocriptine, and apomorphine with respect to
their ability to induce yawning in rats.
A series of D2/D3 antagonists differing in
selectivity for D3 over D2 receptors were
evaluated for their ability to alter the effects
of the dopamine agonists.
The antagonists L-741, 626, haloperidol,
nafadotride, U99194, SB-277011A, and PG01037
were used to determine effects on dose-response
curves for D2/D3 agonist-induced yawning.
In addition, the potential contribution of
cholinergic and/or serotonergic mechanisms to
the yawning response was investigated using a
series of pharmacological tools including
scopolamine, mianserin, and the D3-preferring
antagonists: nafadotride, U99194, SB-277011A,
and PG01037 to differentially modulate
yawning induced by the PD-128,907,
physostigmine, and TFMPP.
Dopamine transmission in the PVN for
triggering a yawn.
The results of these experiments provide
convergent evidence that dopamine D2/D3
agonist-induced yawning is a D3 agonist mediated
behavior, with subsequent inhibition of yawning
being driven by competing D2 agonist activity.
Thus,
dopamine agonist-induced yawning may represent
an in vivo method for selectively identifying D3
and D2 receptor-mediated
activities.
D3 receptors are expressed at
somatodendritic and terminal levels of both
dopaminergic and nondopaminergic cells within
the mesolimbic dopamine system. The highest
levels of D3 receptors were measured in the
islands of Calleja, nucleus accumbens, ventral
pallidum, substantia nigra, hypothalamus and
lobules 9 and 10 of the cerebellum.
The paraventricular
nucleus of the hypothalamus (PVN) is
considered a sort of integration centre between
the central and the peripheral autonomous
nervous system and is involved in the control of
numerous functions, including yawning and sexual
behaviour.
Greg Collins agrees that the PVN
seems to play a master role for the induction of
yawning behavior, and while they have not done
studies aimed at localizing the population of D3
receptors that are responsible for the induction
of yawning behavior, studies have been done to
look at the population of DA receptors
responsible for this behavior. Melis
et al. found that apomorphine, quinpirole,
and 3-PPP, injected directly into the PVN were
able to elicit yawning behavior in rats, while
injections into other brain regions were
ineffective.
A schematic representation, from Argiolas A
& Melis MR. Physiiology
& Behavior 2004; 83; 309-317
Le noyau
paraventriculaire de l'hypothalamus est
responsable du déclenchement du
bâillement par action des agonistes
dopaminergiques au niveau des récepteurs
D3 à la dopamine
La motricité est la seule
extériorisation de l'activité
cérébrale comme l'a formulé
Charles
Sherrington en 1906: "Manipuler les choses
est la seule activité que l'Homme peut
exécuter... alors qu'il peut susurrer ou
en percevoir une multitude". Un grand nombre de
système neuronaux différents
permettent une variété de
comportements tels marcher, saisir ou
bâiller. Il est maintenant possible de
rattacher le rôle de certains gênes
ou de certaines molécules (dopamine)
à ces comportements moteurs.
Il est certain maintenant qu'il existe, chez
les mammifères, plusieurs
récepteurs différents à la
dopamine répartis de façons
différentes dans le cerveau. Ils se
distinguent par des spécificités
pharmacologiques et les actions ou comportements
qu'ils médient.
En effet, la dopamine est un
neuromédiateur intervenant dans de
multiples circuits neuronaux. Différentes
pathologies, telles la maladie de Parkinson, la
schizophrénie et la toxicomanie peuvent
révèler des désordres
d'activités au niveau des neurones et des
récepteurs à la dopamine. Cette
diversité d'action s'expliquent par la
connaissance actuelle de 5 récepteurs
différents D1 à D5. D1 et D2 ont
été les plus
étudiés. D3 est connu depuis plus
d'une décennie.
Un rôle comportemental
spécifique est maintenant reconnu au
récepteur D3. Collins
et al. ont mis en évidence que les
agonistes D2/D3 déclenchent le
bâillement de façon dose
dépendante, ce qu'on peut
schématiser en une courbe en cloche
inversée. Une série
d'expériences ont été
menées pour valider l'hypothèse
que le bâillement est un comportement
médié spécifiquement par la
dopamine au niveau des récepteurs D3. La
disparition des bâillements induits lors
de l'augmentation des doses d'agonistes est
secondaire à une activité
compétitive au niveau des
récepteurs D2.
Collins et al. ont comparé
différents agonistes dopaminergiques dont
la sélectivité est
différente in vitro: PD-128,907,
PD-128,908, quinelorane, pramipexole, 7-OH-DPAT,
quinpirole, bromocriptine et apomorphine, en
fonction de leur faculté à
déclencher des bâillements chez le
rat.
Des antagonistes L-741, 626, haloperidol,
nafadotride, U99194, SB-277011A et PG01037
furent utilisés pour évaluer les
effets sur la courbe doses/effets des
bâillements induits par les agonistes
D2/D3. En complément, la part revenant
aux stimulations cholinergiques et
sérotoninergiqes fut
appréciée en incluant des
protocoles pharmacologiques avec scopolamine,
miansérine et les antagonistes les plus
électifs des récepteurs D3:
nafadotride, U99194, SB-277011A, and PG01037
afin d'apprécier la modulation revenant
à la physostigmine et le TFMPP lors de
l'action de l'agoniste D3 (PD-128,907).
Les résultats de ce travail montre
clairement que l'action des agonistes
dopaminergiques D2/D3 détermine les
bâillements par action sur les
récepteurs D3 alors que les
récepteurs D2 exercent une inhibition
compétitive inhibitrice.
Schema from Canales &
Iversen Synapse 2000; 36;
297-306
Il
apparaît donc que le bâillement est
un comportement permettant d'identifier
électivement l'activité des
récepteurs D3 de la
dopamine.
Les récepteurs D3 s'expriment au
niveau de neurones du système
dopaminergique mésolimbique. Leur
densité est maximale au niveau du noyau
accubens, du pallidum ventral, de la substance
noire, et de l'hypothalamus, ainsi qu'au niveau
des lobules 9 et 10 du cervelet.
Le noyau
paraventriculaire dd l'hypothalamus (PVN)
peut être considéré comme un
structure intégratice entre les fonctions
centrales (homéostasie) et et
périphériques du système
nerveux végétatif. Il est
impliqué dans de nombreux comportements
comme la sexualité et le
bâillement.
Greg Collins n'a pas étudié la
localisation des neurones à
récepteurs D3 inducteur du
bâillement mais situe ceux-ci au niveau du
noyau paraventriculaire de l'hypothalamus.
Melis et al.
avaient montré que l'injection des
agonistes dopaminergiques (apomorphine,
quinpirole, and 3-PPP) directement dans le
PVN déclenchaient
des bâillements, alors que des injections
dans d'autres structures
cérébrales étaient
inefficaces.
Ainsi le fait que les neurones à
récepteurs D3 s'expriment largement dans
le PVN,
permet d'inférer qu'ils sont les
responsables du déclenchement des
bâillements.
Based on studies in the
rat, Sokoloff et al. have made the valuable
suggestion that the D3 receptor is a
particularly important target for antipsychotics
in the mesolimbic DA system. These study in the
human demonstrates that the distribution of D3
receptors and D3 mRNA-bearing neurons is
consistent with relative segregation of the D3
subtype to the limbic striatum as well as it
primary and secondary targets and many sources
of its afferents.
